生醫所103-2專題演講活動，敬邀中央研究院生物化學研究所梁博煌研究員進行專題演講
講題: Anti-cancer drug discovery targeting protein-protein interactions(針對蛋白質交互作用研發新抗癌藥物)
Abstract
癌症是引起人類死亡的重大疾病。治療癌症是生醫研究的重要目標。目前已有諸多標靶及針對這些標靶的癌症藥物，例如激酶的小分子抑制劑及阻礙細胞生長激素受體的抗體等。為避免不良的副作用，標靶治療為目前癌症治療的趨勢，雖然化療仍然被使用。然而，三陰性乳癌因缺乏那些標靶治療的受體，仍要依靠化療。但是這些目前所使用的治療會引起抗藥性，因此一個藥物當抗藥性發生時要被另一個藥物取代，直到無可救藥。因此抗藥性是目前癌症治療的急需突破的障礙。
本實驗室發現了二個蛋白質交互作用，��-tubulin:CCT-�� (Cancer Research 2009)及XIAP: caspase-7 (J. Clinical Investigation 2013)，可作為新穎抗癌標靶，藉破壞了這二個蛋白質交互作用可選擇性消滅抗藥性癌細胞。他們發現藉調低caspase-3表現(細胞凋亡主要執行者)以逃脫藥物引起細胞凋亡的癌細胞會調高和其結構功能相似的caspase-7的表現來維持細胞平衡，但caspase-7會和其抑制蛋白XIAP形成複體以抑制其活性。此時用I-Lys處理細胞，caspase-7的半胱氨酸246(位於和XIAP結合部位而非活性所需之半胱氨酸)會被修飾，使得XIAP分開導致caspase-7活化而引起癌細胞死亡。從臨床癌症病人檢體也發現CASP3/低表現及XIAP:caspase-7堆積和乳癌、肺癌、大腸癌病人的低存活率有緊密關聯。又因為在正常細胞並無XIAP:caspase-7複體，且I-Lys 只會解開XIAP和caspase-7的交互作用而不影響和caspase-3的結合，所以使用I-Lys 來引起癌細胞凋亡是有效且無不良副作用的，這也由動物實驗證明，因此是一個新穎的標靶治療策略。另一方面，我們發現I-Trp 可結合到��-tubulin 在其和CCT-�猁漸璊洹@用位置，因而破壞��-tubulin:CCT-�瓟冫憿A導致內質網壓力(ER-stress)上升而引起細胞凋亡 (Cancer Research 2009, Cell Death & Disease 2012)。這樣的細胞凋亡在具抗藥性癌細胞較為嚴重乃因這類癌細胞表達較多的CCT-�牷A而CCT-�猁漯穛{量不但和抗藥性有關更和癌症轉移、進程等有高度相關。根據找到的新穎標靶，我們也使用電腦模擬假性篩選到可逆型可破壞這二個蛋白複體的小分子並進行最佳化作藥物研發。
